Pureza 98.0~101.5% de la droga de la pérdida de peso de Orlistat CAS 96829-58-2 API

Orlistat
C29H53NO5 495,73
1-[(3-hexil-4-oxo-2-oxetanil)metil]dodecilo éster de l-leucina, N-formil-, [2S-[2(R*), 3]]-;
N-formil-l-leucina, éster con (3S,4S)-3-hexil-4-[(2S)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona [96829-58-2].
DEFINICIÓN
Orlistat contiene no menos de 98,0 % y no más de 101,5 % de C29H53NO5, calculado sobre la base anhidra y sin disolventes.
IDENTIFICACIÓN
• A. Absorción de infrarrojos <197M>
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, tal como se obtiene en la Valoración.
ENSAYO
• Procedimiento
[Nota: evite el uso de frascos de plástico para la preparación o contención de cualquier solución en este análisis.]
Fase móvil: Acetonitrilo, ácido fosfórico y agua (860: 0,05: 140)
Solución estándar: 0,5 mg/mL de ER Orlistat USP en Fase móvil.Inyecte inmediatamente después de la preparación o almacene a las 5.
Solución muestra: 0,5 mg/mL de Orlistat en Fase móvil.Inyecte inmediatamente después de la preparación o almacene a las 5.
Sistema cromatográfico
(Consulte Cromatografía <621>, Idoneidad del sistema).
Modo: LC
detector: ultravioleta 195
Columna: 3,9 mm × 15 cm;empaquetadura L1 de 4 µm
Caudal: 1,0 ml/min
Tamaño de inyección: 20 µL
Idoneidad del systema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de idoneidad
Desviación estándar relativa: no más de 2,0 %
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de orlistat (C29H53NO5) en la porción de Orlistat tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = respuesta del pico de la Solución muestra
rS = respuesta del pico de la Solución estándar
CS = concentración de ER Orlistat USP en la Solución estándar (mg/mL)
CU = concentración de Orlistat en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación: 98,0 %-101,5 % en base anhidra, sin disolventes
IMPUREZAS
Impurezas inorgánicas
• Residuo en la ignición <281>: no más de 0,1 %
• Metales Pesados, Método II <231>: 20 ppm
Impurezas Orgánicas
• Procedimiento 1: límite del compuesto relacionado A de orlistat
Solución estándar: 0,1 mg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Orlistat USP en acetona
Solución muestra: 50 mg/mL de Orlistat en acetona
Sistema cromatográfico
(Consulte Cromatografía <621>, Cromatografía en capa fina).
Modo: TLC
Adsorbente: capa de 0,25 mm de mezcla cromatográfica de gel de sílice
Volumen de aplicación: 10 µL
Sistema de disolventes de desarrollo: tolueno y acetato de etilo (4:1)
Solución de detección: Transferir 2,5 g de ácido fosfomolíbdico y 1 g de sulfato cérico a un matraz aforado de 100 mL, disolver y diluir a volumen con metanol.
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Retire la placa y séquela completamente al aire.Rocíe la placa seca con solución de detección y coloque la placa en un horno a 120 durante 30 min.
Criterios de aceptación: Cualquier mancha secundaria de la Solución muestra correspondiente al compuesto relacionado A de orlistat no es más intensa que la mancha correspondiente de la Solución estándar (0,2 %).
• Procedimiento 2: límite del compuesto relacionado B de orlistat
Solución estándar: 0,025 mg/mL de ER Compuesto Relacionado B de Orlistat USP en cloruro de metileno
Solución muestra: 50 mg/mL de Orlistat en cloruro de metileno
Solución muestra enriquecida: 50 mg/mL de Orlistat en Solución estándar
Sistema cromatográfico
(Consulte Cromatografía <621>, Idoneidad del sistema).
Modo: GC
Detector: ionización de llama
Columna: sílice fundida de 0,32 mm x 30 m, recubierta con una fase estacionaria G27 de 0,25 µm
Temperatura de la columna: consulte la tabla de programas de temperatura a continuación.
Temperatura inicial () Rampa de temperatura (/min) Temperatura final () Tiempo de mantenimiento a temperatura final (min)
50 4 170 -
170 30 300 30
Temperatura
Inyector: 270
Detector: 280
Gas portador: Helio
Caudal: 30 ml/min
Relación de división: 10:1
Tamaño de inyección: 2 µL
Idoneidad del systema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de idoneidad
Desviación estándar relativa: no más de 10,0 %
Análisis
Muestras: Solución muestra y Solución muestra enriquecida
Calcule el porcentaje de compuesto relacionado B de orlistat en la porción de orlistat tomada:
Resultado = [rU/(rSP rU)] × (CS/CT) × 100
rU = respuesta máxima del compuesto relacionado B de orlistat de la Solución muestra
rSP = respuesta máxima del compuesto B relacionado con orlistat de la solución de muestra enriquecida
CS = concentración de ER Compuesto Relacionado B de Orlistat USP en la Solución estándar (mg/mL)
CT = concentración de orlistat en la solución de muestra enriquecida (mg/mL)
Criterios de aceptación: No más de 0,05 % del compuesto B relacionado con orlistat.
• Procedimiento 3
[Nota: evite el uso de frascos de plástico para la preparación o contención de cualquier solución en este análisis.]
Fase móvil, Solución estándar y Solución muestra: Preparar como se indica en la Valoración.
Solución de aptitud del sistema: 10 µg/mL de ER Orlistat USP, 0,1 µg/mL de ER Compuesto Relacionado C de Orlistat USP y 0,25 µg/mL de ER Compuesto Relacionado D de Orlistat USP en fase móvil
Sistema cromatográfico
(Consulte Cromatografía <621>, Idoneidad del sistema).
Proceda como se indica en la Valoración, excepto para cromatografiar la solución de aptitud del sistema.
Idoneidad del systema
Ejemplo: solución de idoneidad del sistema
Requisitos de idoneidad
Relación señal-ruido: No menos de 3 para los picos del compuesto relacionado C de orlistat y el compuesto D relacionado de orlistat
Desviación estándar relativa: no más de 10,0 % para el pico de orlistat
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Orlistat tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × (1/F) × 100
rU = respuesta del pico para cada impureza individual de la Solución muestra
rS = respuesta del pico de ER Orlistat USP de la Solución estándar
CS = concentración de ER Orlistat USP en la Solución estándar (mg/mL)
CU = concentración de Orlistat en la Solución muestra (mg/mL)
F = factor de respuesta relativo como se indica en la tabla de impurezas 1
Criterios de aceptación: Ver Impureza Tabla 1.
Tabla de impurezas 1
Nombre Tiempo de retención relativo Factor de respuesta relativo Criterios de aceptación, NMT (%)
formilleucinea 0,10 4,0 0,2
Compuesto relacionado de orlistat C 0,13 33 0,05
Orlistat epimerb de anillo abierto 0,44 1,0 0,2
Compuesto relacionado de orlistat D* 0,90 - Calculado en
Procedimiento 4
Orlistat anillo abierto amidec* 0,90 - Calculado en
Procedimiento 4
Orlistat 1,00 - -
d-leucina orlistatd 1,18 1,0 0,2
Impureza individual no identificada - 1,0 0,1
* Coeluidos en este sistema LC, determinados mediante el Procedimiento 4.
una N-formil-l-leucina.
b Ácido (2S,3R,5S)-5-[(S)-2-Formilamino-4-metil-pentanoiloxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoico.
c N-Formil-1-leucina (S)-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[1-fenil-R-etilcarbomoil]nonil]-dodecilo éster.
d N-formil-d-leucina (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo éster o enantiómero.
• Procedimiento 4: Límite del compuesto relacionado D de orlistat
Fase móvil: Metanol y agua (83:17)
Solución de aptitud del sistema: 4 mg/mL de ER Orlistat USP y 2,4 µg/mL de ER Compuesto Relacionado D de Orlistat USP en acetonitrilo, respectivamente
Solución estándar: 5,0 mg/mL de ER Orlistat USP en acetonitrilo
Solución muestra: 5,0 mg/mL de Orlistat en acetonitrilo
Sistema cromatográfico
(Consulte Cromatografía 621, Idoneidad del sistema).
Modo: LC
Detector: 205nm
Columna: 4,0 mm × 25 cm;empaquetadura L7 de 5 µm
Caudal: 0,6 ml/min
Tamaño de inyección: 20 µL
Idoneidad del systema
Ejemplo: solución de idoneidad del sistema
Requisitos de idoneidad
Relación señal-ruido: No menos de 3 para el pico del compuesto D relacionado con orlistat
Desviación estándar relativa: no más de 10,0 % para el pico de orlistat
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de Orlistat tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × (1/F) × 100
rU = respuesta del pico para cada impureza individual de la Solución muestra
rS = respuesta del pico para ER Orlistat USP de la Solución estándar
CS = concentración de ER Orlistat USP en la Solución estándar (µg/mL)
CU = concentración de Orlistat en la Solución muestra (µg/mL)
F = factor de respuesta relativo obtenido en la Tabla de impurezas 2
Criterios de aceptación: Ver Impureza Tabla 2.
Tabla de impurezas 2
Nombre Tiempo de retención relativo Factor de respuesta relativo Criterios de aceptación, NMT (%)
Compuesto relacionado de orlistat D 0,94 1,0 0,2
Orlistat 1,00 - -
Orlistat amida de anillo abierto 1,25 4,3 0,1
un éster de (S)-1-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-[1-fenil-R-etilcarbomoil]nonil]-dodecilo de N-formil-1-leucina.
• Procedimiento 5: Límite del compuesto relacionado E de orlistat
Tampón: solución de borato 0,4 N, ajustada a un pH de 10,2
Agente derivatizante: solución de o-ftaldehído (OPA).[Nota: si no se puede obtener comercialmente, el agente de derivatización se puede preparar como ácido 3-mercaptopropiónico y o-ftaldialdehído al 1 % en solución tampón de borato 0,4 M.]
Solución A: Transfiera 4,1 g de trihidrato de acetato de sodio y 40 mg de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) a un matraz volumétrico de 1 L.Disolver en 950 mL de agua y ajustar con hidróxido de sodio 0,1 N a un pH de 7,2.Diluir con agua a volumen, agregar 2,5 mL de tetrahidrofurano y mezclar.Filtrar y desgasificar.
Solución B: Transfiera 2,7 g de trihidrato de acetato de sodio y 40 mg de EDTA a un matraz volumétrico de 1 L.Disolver en 200 mL de agua y ajustar con hidróxido de sodio 0,1 N a un pH de 7,2.Agregar 800 mL de acetonitrilo, filtrar y desgasificar.
Fase móvil: Consulte la tabla de gradientes a continuación.
Tiempo (min) Solución A (%) Solución B (%)
0 96,7 3,3
20 60 40
24 0 100
38 0 100
38 96,7 3,3
45 96,7 3,3
Solución estándar: Transferir una cantidad pesada de aproximadamente 0,2 mg de Compuesto relacionado E RS de Orlistat USP a un vial con espacio de cabeza de 20 ml.Agregue 10 ml de hidróxido de sodio 4 N y cierre el vial.Calentar el vial a 100ºC durante 1 h, luego dejar enfriar a temperatura ambiente.Transferir 2 mL de la solución resultante a un matraz volumétrico de 50 mL y diluir a volumen con agua.A 0,5 mL de esta solución agregue 2,0 mL de Buffer y 0,5 mL de Derivatizante.
Solución muestra: Proceda como se indica para la Solución estándar, pero en su lugar use 25 mg de Orlistat para reemplazar los 0,2 mg de USP Orlistat Related Compound E RS.
Sistema cromatográfico
(Consulte Cromatografía <621>, Idoneidad del sistema).
Modo: LC
Detector: Fluorescencia 340 nm (excitación);450 nm (emisión)
columnas
Guardia: 2,1 mm × 2 cm;relleno L1 de 50 µm
Analítico: 2,1 mm × 20 cm;embalaje L1
Caudal: 0,5 ml/min
Tamaño de inyección: 20 µL
Idoneidad del systema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de idoneidad
Desviación estándar relativa: no más de 6,0 % para el pico E del compuesto relacionado con orlistat
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de esta impureza en la porción de Orlistat tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = respuesta máxima para el compuesto relacionado E de orlistat en la Solución muestra
rS = respuesta máxima para ER Compuesto Relacionado E de Orlistat USP en la Solución estándar
CS = concentración de ER Compuesto Relacionado E de Orlistat USP en la Solución estándar (mg/mL)
CU = concentración de Orlistat en la Solución muestra (mg/mL)
Criterios de aceptación
Impureza individual: No más de 0,2 % del compuesto relacionado E de orlistat.
Impurezas totales: No más de 1,0 % de impurezas totales se encuentra, se suman los resultados de los Procedimientos 1, 2, 3, 4 y 5.
PRUEBAS ESPECÍFICAS
• Rotación óptica, Rotación específica <781>
Solución muestra: 30 mg/mL en alcohol deshidratado
Criterio de aceptación: Entre -48,0 y -51,0, a las 20
• Determinación de agua, método Ic <921>: no más de 0,2 %
REQUERIMIENTOS ADICIONALES
• Envasado y Almacenamiento: Conservar en recipientes bien cerrados entre 2 y 8℃.
• Estándares de referencia de USP <11>
USP Orlistat RS
ER Compuesto relacionado A de USP Orlistat
ER Compuesto relacionado B de USP Orlistat
ER Compuesto relacionado C de USP Orlistat
USP Orlistat Compuesto relacionado D RS
USP Orlistat Compuesto relacionado E RS
USP35